鼻咽癌細胞發展形成之分子機轉

天地精進中醫診所院長 陸先衍 整理

遺傳物質的改變會引起細胞的改變。鼻咽癌細胞遺傳物質的多種異常，導致鼻咽癌細胞不同的細胞功能障礙。

從鼻咽癌組織或細胞中差異表達發現某些候選抑瘤基因，如：SPLUNC1、LPLUNC、NOR1、BRD7、NAG7、UBAP1及NGX6等，這些基因在控制細胞週期限制點、調節細胞的凋亡、抑制腫瘤的侵襲與轉移等訊號傳導通路中具有重要的生物功能。同時，由於這些基因在鼻咽癌細胞或組織中表達下調或缺失，導致了鼻咽癌細胞的不同細胞功能障礙。

細胞週期調控失常是一個複雜的過程，多個重要基因參與了鼻咽癌細胞週期調控。BRD7是一個溴區結構（bromodomain ）家族成員，常與核蛋白BRD2、BRD3以複合體的形式存在於細胞核，能結合和識別乙醯化組蛋白，是一個重要的核蛋白因子。在鼻咽癌細胞中過度表達BRD7，經由抑制ras/MERK和Rb/E2F訊號通路中重要分子的活性以及下調cyclinD1、E2F3啟動子的活性，而抑制鼻咽癌細胞週期進程和細胞增殖。

研究發現，過度表達NGX6 能下調EGFR ras/MEK/MAPK通路，因而抑制細胞週期G0到G1 期的進程。

鼻咽癌細胞中過度表達NAG7 基因能上調細胞週期相關基因GASP ( growth arrest specific protein）的表達、下調細胞週期素cyclin D1、cyclin E和細胞週期相關蛋白Rab-36( ras-related protein rab-36）的表達，並因此延緩細胞G1至S期的進程，因而抑制鼻咽癌細胞的增殖。

鼻咽癌細胞中儘管若無p53 的突變，但由於p14失去活性以及N端缺失的p63 同分異構體的過度表達，最終導致鼻咽癌細胞p53 通路障得。

除了細胞週期調控障礙以外，鼻咽癌細胞還存在細胞凋亡、細胞黏附和細胞間隙連接通訊能力等多種功能的異常。

BRD7與 BRD2交互作用，共同促進鼻咽癌細胞的凋亡，顯示鼻咽癌細胞中BRD7和BRD2表達下調或缺失是鼻咽癌細胞凋亡障礙的因素之一。

Bcl2、MT ( metallothionein ）和Idl基因的表達在鼻咽癌中持續性上調顯示：凋亡應答的改變是鼻咽癌細胞相關轉化通路中的早期事件。

在鼻咽癌細胞中過度表達NGX6基因能上調ezrin、nm23，下調α-catinin等黏附分子的表達，提高細胞黏附和間隙連接通訊能力，進而抑制鼻咽癌細胞的侵襲與轉移能力。

UBAP1 基因包含2個進化上高度保守的UBA 結構區，其編碼蛋白為核蛋白，是泛肽相關蛋白家族的新成員。UBAP1基因在鼻咽癌中表達上調，並有明顯的核膜聚集現象，顯示UBAP1基因在鼻咽癌細胞中的差異表達而導致泛素-蛋白酶體通路異常與鼻咽癌的發生發展相關聯。

鼻咽癌的發生發展涉及多個訊息通路，上述研究的基因除涉及鼻咽癌細胞週期、細胞凋亡及細胞黏附等訊息分子通路以外，可能還涉及多個其他通路，研究上述己知基因和發現新的涉及鼻咽癌細胞血管生成、侵襲與轉移，以及免疫逃逸等相關訊息分子通路，將是未來進一步的研究目標。