家族性大腸多發性息肉症（Familial polyposis）與結腸直腸癌

天地精進中醫診所院長陸先衍整理

在已開發國家中，結腸直腸癌是相當常見的惡性腫瘤，男子僅次於肺癌，女子僅次於乳癌。在遺傳因素之外，最重要的危險因子是環境因素，流行病學研究指出這個環境因素其實就是飲食文化。

飲食直接影響在大腸的正常菌落，食物在腸道停留的時間，以及植物纖維、胺基酸、膽汁酸的量。NDC（Nuclear dehydration clostridia）這種細菌會作用將膽汁酸轉變為致癌物質，類似於此，還有其他些細菌也會將胺基酸轉變為致癌或協同致癌物質。另外，大量的植物纖維被發酵產生的揮發性脂肪酸可以保護上皮細胞不發生突變。所以，高脂肪、高蛋白質、低纖維的飲食很可能跟結腸直腸癌有關。這種飲食方式，尤其在高度開發的國家，對於促進結腸直腸癌的發生，比其他因素更值得我們注意。

遺傳性在結腸直腸癌及腺瘤息肉所扮演的角色比以往認為更重要。FAP（Familial adenomatous polyposis）患者會表現出數百到數千個結腸腺瘤息肉，並且如果結腸未移除時，將無可避免地發展成結腸直腸癌。而發生這些狀況的原因是由於位在第五對染色體長臂上的APC（Adenomatous polyposis coli）基因發生突變所造成。雖然結腸癌中，FAP所佔的比率小於1%，然而它幾乎100%會發展成嚴重的癌症，所以佔有相當重要的角色。由於對這種疾病的了解也對受影響的家族有成功地預防效果。這類罕見的疾病也提供重要的線索，使我們了解其他種類結腸直腸癌的遺傳性及病理發展。

在一般民眾中，結腸直腸癌的遺傳因素佔不到10%，而FAP的比率約在1/7,000到1/24,000。它們在55歲以前產生結腸直腸癌的比率會達100%。有1/3的FAP病歷並無家族史，推測是在FAP基因位產生新的突變所造成。

FAP是一種遵循孟德爾顯性定律的遺傳性疾病，它的FAP基因是位在第五條染色體的短臂上（5q），所以並非性聯遺傳，在兩性之間的發病機率並無特別差異。目前並沒有任何嚴謹的探討對於FAP患者的預測性基因指標，卻有研究散發性結腸直腸癌（Sporadic colorectal cancer）的預測性指標。然而考慮此兩者過程的相似性，或許此種指標也能提供FAP患者參考。

許多種結腸直腸癌發展的步驟中，5q21-22發生突變是主要步驟之一。研究發現，結腸直腸癌癌化的過程中，早期可發現ras mutation、DNA hypomethylation、p53 mutation及5q alterations，而17p及18q發生對偶質缺失則是在晚期發生。此過程在家族性與零散性結腸直腸癌中是相似的。

在第5條染色體上有兩個腫瘤抑制基因，首先發現的是Herrera在1986年所提出的報告中指出，一個第5條染色體上有缺失的男人出現Gardner syndrome。接著進行的家族譜系的基因關聯分析確定了FAP gene的位置在第5條染色體的短臂上（5q）。第5條染色體的部份缺失在散發性（Sporadic）結腸直腸癌也許是有關係的，但在FAP的病人卻不是必需的。

關於FAP gene所扮演的角色有兩個假說，Bodmer et al. 提出一個FAP病人其FAP gene產物的量會變動性的上下，當它低於一個臨界值時就會導致息肉的形成。Vogelstein et al.假設FAP gene的一個基因座突變時，會產生上皮增生，如果其對偶基因座也發生突變時就會產生息肉。現在FAP gene已經被已經被鑑定出來，而且作一些診斷試驗來找出FAP的表型是可行的。

在許多不同類型的腫瘤都發現ras gene的突異，據Vogelstein et al. 的研究指出：47%的結腸直腸癌有ras mutation。但在腺癌的分組研究中，卻又發現在非FAP組的良性腺癌病人中，ras mutation的機率也相去不遠，所以ras mutation的出現並不能說是直接促成癌症的發生。

腫瘤抑制基因的正常功能是控制細胞的生長，一旦腫瘤抑制基因的對偶基因座上都發生缺失或是突變，而導致不產生基因產物或產生無效的基因產物時將會導致腫瘤的發生。目前為止，在結腸直腸癌的患者已經找出在第5、第17、第18條染色體上都有腫瘤抑制基因，是否還有其他的腫瘤抑制基因則還在積極研究中。

40~75%的結腸直腸癌病人在第17條染色體上有部份的缺失，相關的腫瘤抑制基因是p53，p53 gene的蛋白質產物具有抑制細胞生長的效果，這個位置上不同的突變，會產生活性不一的蛋白質產物，也就是說，值得進一部研究關於p53 gene的突變可能性，將來可應用於結腸直腸癌的預後判定。

結腸直腸癌患者中則有75%有第18條染色體長臂的部份缺失。Fearon et al.找出它的腫瘤抑制基因在18q，也就是DCC (Deleted in colorectal carcinomas) gene，這個基因轉錄出一種類似於神經細胞黏著分子，也就是說這個突變可能改變了原本正常細胞生長時，細胞之間的相互關係。這可能會增強腫瘤的生長。大部分的正常組織都會有這個基因的正常表現，包括結腸的黏膜，但在大部分的Colon cancer cell lines就喪失了，也就是說DCC gene也是一種腫瘤抑制基因。

研究發現，從正常的結腸上皮細胞發展成癌至少發生8次突變，雖然這些突變不一定相同，而且不一定有特別的順序，但是總和這些突變後，卻能使良性的息肉轉變成惡性的癌瘤，甚而發生轉移。這些突變包括：活化細胞分裂和分化能力的ras gene；與腫瘤抑制基因有關的APC/FAP、DCC、p53等。

許多染色體的突變可能聯合起來導致結腸直腸惡性腫瘤，沒有一種突變已經被證實是癌症必須伴隨發生的，一個腫瘤伴隨越多的突變時，越可能發生轉移，也越有機會死於惡性腫瘤。由於這一類的腫瘤細胞通常是發展比較緩慢而且分化情況良好的，所以我們在發現病灶以後還有機會使用外科手術方式切除腫瘤，延長病人的存活時間。

在散發性結腸直腸癌的研究中，如果病理過程發現突變發生在第1，17對染色體，其生存的機會很差。

p53缺失後，會使得腫瘤更具侵略性，1p36也有同樣情形。

根據研究顯示，在結腸直腸癌的患者，如果同時有許多染色體的突變，這可能會導致轉移性的疾病，其中第17和第18條染色體的部份缺失更是有明顯的關係。第5條染色體跟ras gene的缺失跟腫瘤的轉移甚至轉移後致死的狀況較無關聯，但是第17、18條基因的部份缺失跟轉移就比較有關聯，尤其第18條染色體還與轉移後致死有關。

FAP最重要的特徵是通常是腺瘤樣的組織，但是極少部份約5%具有真正的分泌功能。一開始都不是惡性的，慢慢的產生變性而成為惡性腫瘤。通常在開始出現症狀後15年才轉變為癌症。在某些病人常會有一個以上的病灶開始發生此種變化，在組織病理學上看來，腺瘤樣息肉變性成為非典型的細胞排列，在局部形成發育不良的細胞或是侵入性的腫瘤。

開始時息肉出現的位置以結腸直腸為主，慢慢的小腸也開始有息肉產生，尤其在十二指腸的壺腹區域，這些腺瘤就像是在結腸部位的一樣，具有轉變為惡性腫瘤的可能。大約有12%的這種病人後來形成上腸胃道的惡性腫瘤，尤其是在總膽管注入十二指腸的膨大壺腹部的腺瘤。

息肉（Polyp）是一種簡單的隆凸增生，在組織學上可以區分為幾類：是上皮性或是間葉性，是良性或是惡性。上皮性的息肉比較少出現在小腸，其中有一部份轉移性的息肉，可能是來自大腸而非小腸本身的上皮。

其中Benign epithelial polyps包括以下四類：Adenomas、Inflammatory、Hamartomatous及Metaplastic polyps。其中以Adenomas最為重要，它來自於分泌上皮，非常常見。Inflammatory polyps比較常出現在發炎性的腸道疾病中。Hamartomatous polyps比較少見，也稱為Juvenile pylops，或是患有Peutz-Feghers syndrome時出現在腸胃道的多生息肉。Metaplastic pylops在組織形成並不十分暸解，不過相較於正常上皮它的表面細胞過於成熟，年紀增加時這是常見於直腸的病灶形式。

另外舉例來說Malignant epithelial polyps是Polypoid carcinomas及Carcinoid polyps。

臨床上有2/3的息肉是屬於腺瘤（Adenomas）。在所有息肉中，僅知道腺瘤能直接轉化成癌瘤。腺瘤是由Crypt stem cell增生而來，推測與FAP基因發生突變有關。早期的型態改變可發現腺瘤細胞沿著基底膜擴散，發生不規則的Crypt branching及Crypt elongation。並非所有的腺瘤都是息肉狀，有些僅突出黏膜層一點點，而在表面生長，此稱為Flat adenomas。

腺瘤為腺癌瘤的前身是相當確定的，而臨床上則證明將此種息肉切除能降低結腸直腸癌的機率。小於1公分直徑的息肉罕有能證明惡化的，但大於2公分之息肉則惡化頻率隨之一路增加（高達3.5%）。所以大多數權威人士主張息肉若大於1公分，即應做結腸鏡息肉切除術。典型的Carcinoma是一個中間有潰瘍病灶、呈現不規則樣而且周邊容易出血的息肉組織，這樣的組織可能會蔓延出去，形成狹窄。最初Colorectal carcinoma的蔓延可能是藉由局部的侵入方式，而不是經由靜脈或是淋巴系統散布，因此當病灶只侷限在腸壁實有較好的預後。如果穿過Mucosa和Muscle coat進入Extramural tissues時就可能會影響到附近的器官，像是膀胱，而引起次發性的併發症。如果侵入大的靜脈，就很可能會蔓延到肝臟，這時預後就很差了。

一般無單一症狀或症候群，輕微的早期徵候可能出現黑便或軟便，但易被病人忽略，直到疾病進一步惡化才會有比較受人注意的徵候出現，例如下腹絞痛、糞便惡臭、帶血、混有黏液甚至膿。有些人出血嚴重導至貧血、體重減輕及食慾不振。其它像嘔吐、消化不良、易疲勞、排便次數增多或便祕與腹泄交替出現等亦可見。

評估已有症狀的病人應從其家族史開始，期間必須注意症狀的改變及新的症狀出現。整個家族史應探索相關成員罹患大腸癌及息肉的可能性。

除了實驗室血液學及生化學上的評估，也應包含身體檢查。特別強調一點，不管病人的年紀大小如何，當在直腸指診時發現病人有外痔時，也不應該中斷診斷的評估。而內視鏡及放射性實驗應依照可用資源及病人症狀來進行。有些人直接建議做結腸鏡檢以評估大腸狀況及直腸出血的情形，然而，可彎曲的乙狀結腸鏡檢特別適用於年輕的患者，特別是其偶而有輕微的直腸出血，並且無大腸癌及大腸息肉之家族史。當無法提供結腸鏡檢或此種檢查無效時，合併鋇劑灌腸及可彎曲的乙狀結腸鏡檢是相當有效的檢查法。利用這種方法，超過95%的結腸直腸癌能正確的確認出來，並且同時切除受傷害的部位。

大約50%的腫瘤出現在直腸，其中上中下三段的分布並無明顯差別；30%出現在乙狀結腸，其餘的大約平均的分布在升結腸、橫結腸及降結腸。這個解剖學上的分布頗為重要，它決定了直腸指診及乙狀結腸鏡可以檢出的比例。

腹部理學檢查無特殊發現，除非病人已有惡化的腫瘤出現才能在觸診時摸到硬塊，棒狀指的出現應懷疑是息肉，應追蹤病患家族史。

實驗室評估應包括完整的血球計數、肝功能及腎功能。在手術前發現貧血時，必須先解決此問題。

血液中若是發現Bilirubin及Alkaline phosphatase升高時，可做為肝臟是否有癌細胞轉移的評估。

至於CEA（Carcinoembryonic antigen）應在手術前測定，但是起初的診斷及治療不應該依靠血漿中CEA的測定。

FAP病人在結腸切除術及迴直腸重建後，乙狀結腸鏡檢是一個繼續監視病人的有用工具。並且對於評估FAP病人家庭成員表現型的表現是一個相當好的方法。

實驗室檢查包括以下幾種：

Stool blood testing（guaiac slide test）：病人食用無肉渣飲食，不服用維生素，連續收集三天糞便標本，測其Peroxidase activity，當結果是陽性時，應進一步區別其它消化道出血或是痔瘡、憩室炎之出血所引起。有報告指出Guauac slide test呈陽性時約40%至50%將可見到0.5公分大小息肉樣腺瘤。
Digital rectal examination及Sigmoidoscopy：Digital rectal examination可檢查出離肛門7到10公分之病變，進一步利用可彎曲式乙狀結腸鏡可檢查出大部分息肉及大腸癌。乙狀結腸鏡能安全取得活體切片進一步診斷，若見到蒂息肉樣腺瘤可用圈套電氣燒灼法除去。
X-ray examination with a barium enema及Double contrast studies：乙狀結腸鏡無法到達的病變施以X-ray examination with a barium enema即可簡單地發現。另外Double contrast studies則改進了小息肉樣病變之解像力，即使小於0.5公分之病變亦能分辨。
FAP gene identification及Pedigree：由於家族性大腸息肉症是自體染色體顯性遺傳疾病，當確定為家族性大腸息肉症時，其它家庭成員必需接受定期結腸鏡檢查，以期早期診斷早期治療。
CEA：癌胚胎性抗原可用於手術後疾病再發或散播開與否之評估。
超音波。