非小細胞肺癌中醫臨床研究進展

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非小細胞肺癌中醫臨床研究進展

天地精進中醫診所院長 陸先衍

  • 非小細胞肺癌中醫診斷的研究現況
  1. 張淑香[33]在一個回顧性研究中，根據《中藥新藥治療原發性支氣管肺癌臨床指導原則》將107例晚期NSCLC患者辨證分為氣虛痰溼型，陰虛熱毒型，氣陰兩虛型，氣滯血瘀型，熱毒熾甚型等5型。嘗試分析5型間T細胞亞群的變化發現免疫功能由最差至最好依序為：氣陰兩虛型＜陰虛熱毒型＜熱毒熾甚型＜氣滯血瘀型＜氣虛痰溼型。
  2. 晚期非小細胞肺癌患者的細胞免疫功能與機體抗腫瘤能力和疾病的嚴重程度密切相關。胡小梅等[29]按照中醫辨證分型標準，將89例晚期非小細胞肺癌患者分成肺脾氣虛型、痰溼瘀阻型、氣陰兩虛型、氣滯血瘀型、肺腎陰虛型，並做相關測定。發現按照氣滯血瘀型、肺脾氣虛型、痰溼瘀阻型、氣陰兩虛型的順序，CD4、CD4/CD8、IFN-γ依次減少（P值分別<0.05，<0.01，<0.01）；而CD8、IL-4依次增多（P值分別<0.05，<0.01）；CD3、IgG、IgA、IgM無明顯改變（P>0.05）。顯示晚期非小細胞肺癌患者中醫證型可反應機體的免疫功能。
  3. 隨著對肺癌的深入研究，許多學者也注意到辨證分型與臨床分期、病理分期及客觀指標的關係研究。黎敬波等[55]採用前瞻性和回顧性相結合的流行病學研究方法，對確診NSCLC適宜化療、手術的群體進行西醫治療前後證候改變的抽樣調查，將收集病例的症狀（包括體徵）進行賦值量化，數據輸入數據庫系統，將中醫臨床證候（症狀）按照有關診斷標準進行歸納。結果發現417例中晚期NSCLC患者以氣虛痰熱、氣虛痰溼、痰熱氣滯血瘀、氣陰兩虛為主，分別佔32.9%、30.0%、15.1%、13.4%。I期與III、IV期證候比較，差異均有顯著性意義（P<0.05）。中醫證候由氣虛、痰熱、痰溼、陰虛、氣滯血瘀、陽虛6個基本因素組成。氣虛因素最多佔76.3%，痰熱佔52.8%，痰溼佔33.8%，陰虛佔18.2%，氣滯血瘀佔15.1%，陽虛最少佔3.8%。舌象的相關系數值較其他症狀高，表明舌象與證候相關性更明顯。
  • 非小細胞肺癌中醫治療的研究現況
  • 延長生存時間方面：
  1. 早期肺癌手術切除是最有效的治療方法。劉至東等[1]分析273例70歲以上老年肺癌患者手術治療。其中I期85例，II期173例，III期51例，五年生存率分別為73.2%、32.6%、15.0%，總5年生存率為44.2%。顯示70歲以上老年肺癌患者術後可獲得相對良好的遠期預後。
  2. 對於不能手術治療的中晚期非小細胞肺癌，化療是重要的治療手段之一，但臨床療效不理想，而中醫藥治療具有一定的療效。將兩者聯合治療晚期非小細胞肺癌可得到較好的生存受益。周岱翰等[6]對294例III-IV期非小細胞肺癌患者進行前瞻性、多中心、隨機、對照臨床研究，以多因素分析（Cox regression analysis）。結果顯示中醫組、中醫加化療組相對於化療組對生存期的影響具有統計學上的意義，其風險比分別為0.479、0.446，顯示相對於化療組可降低52.1%及55.4%的死亡風險。
  3. 周延峰等[8]對90例III-IV期NSCLC患者進行隨機對照研究。化療加中藥組、中藥組、化療組0.5年生存率分別為90.00%、86.67%、66.67%（P<0.05），1年生存率分別為83.33%、73.33%、53.33%（P<0.05）。顯示中藥加化療組或是中藥組治療NSCLC對於延長生存時間的效果明顯優於化療組。
  4. 郭卉等[40]將60例中晚期非小細胞肺癌患者隨機分成治療組（長春瑞濱+順鉑+西黃丸）與對照組（長春瑞濱+順鉑）各30例。結果發現治療組1年生存期15例，2年生存期8例；對照組1年生存期13例，2年生存期5例，兩組比較有顯著差異。
  5. 陳銳深等[42]選擇320例中晚期非小細胞肺癌患者，採用自擬仙魚湯為基本方辨證論治加減治療，連續服用1個療程進行療效評價。觀察患者生存期，半年、1年、2年、3年、4年、5年生存率分別為85%、53.2%、31%、11%、6%、3%。
  6. 薛暖珠等[9]對104例晚期非小細胞肺癌通過回顧性臨床對照研究。中醫組中位生存期為8.0±1.2個月，半年、1年、2年生存率分別為60.38%、24.53%、3.77%，西醫組中位生存期為5.9±0.4個月，半年、1年、2年生存率分別為41.18%、15.69%、1.96%。顯示中醫組生存期明顯長於西醫組，在干預治療後至隨訪的前15個月內，中醫組一直維持著明顯高於西醫組的生存率，可見中醫藥治療的遠期療效優於西醫治療。
  7. 翟長雲等[49]觀察60例晚期非小細胞肺癌患者，隨機分成治療組（中藥+化療，n=30）及對照組（化療，n=30），治療前兩組資料無顯著差異。治療後遠期生存情況，治療組生存1年以上25例，2年以上16例，生存率分別為83.33%，53.33%；對照組生存1年以上10例，2年以上7例，生存率分別為33.33%，23.33%，兩組生存期相比較有顯著差異（P<0.05）。 中醫在治療晚期肺癌上，無論是從改善生活品質，還是延長生存時間，都有其獨特的優勢。李桂等[7]對100例NSCLC患者進行隨機對照研究。膠囊組（中藥）、綜合組（中藥加化療）、化療組1年生存率分別為86.67%、76.67%、73.33%（P>0.05），2年生存率分別為76.67%、59.64%、52.86%（P<0.01），3年生存率分別為69.85%、45.18%、35.81%（P<0.05），顯示中藥治療可以提高NSCLC患者的遠期生存率。
  8. 周留勇等[27]觀察中藥微調四號方治療晚期非小細胞的療效。發現150例患者中生存率分別為：1年103例，佔68.67%，2年65例，佔43.33%，3年42例，佔28%。
  • 增加生存質量方面：
  1. 生存質量在腫瘤領域中的研究愈來愈受到重視，國際癌症研究組織已將其作為新藥研究中臨床療效評價體系中必要的指標之一。田建輝等[14]以卡氏評分與EORTC QLQ-C30量表為工具，對60例III-IV期非小細胞肺癌患者進行隨機對照研究。中藥組卡氏評分增加穩定率為90%，QLQ-C30評分（除總健康狀況評分外，分數愈高表示功能水平愈差或症狀愈嚴重）軀體功能、角色功能、情緒功能、疲倦、疼痛、呼吸困難、食慾喪失、大便異常等指標計分下降，總健康狀況計分上升，與治療前比較有顯著差異；中藥加化療組卡式評分增加穩定率為85%，QLQ-C30評分情緒功能明顯下降，疲倦、噁心嘔吐、經濟負擔等指標計分明顯上升；化療組卡式評分增加穩定率為75%，QLQ-C30評分軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能各維度，以及疲倦、噁心嘔吐、食慾喪失、經濟負擔等狀況之計分較治療前顯著上升。研究表明中醫藥在提高III-IV期非小細胞肺癌患者的生存質量有明顯的優勢。
  2. 張恩欣等[31]將60例III、IV期非小細胞肺癌患者隨機分為中醫組、中西醫組（中醫+NP或VP方案）和西醫組（NP或VP方案），採用肺癌治療功能評價表（FACT-L）對三組身體狀況、社會/家庭狀況、與醫師關係、情緒狀況、肺功能狀況和肺癌特異模塊六個指標評分情形進行分析。結果發現身體改善狀況以中醫組最優（P<0.05），而情緒、肺功能狀況及肺癌特異模塊以中西醫組最優（P<0.05）。提示中醫治療可改善中晚期NSCLC患者的生存質量，並可減輕化療的毒副作用。
  3. 劉志臻等[50]觀察60例可評價療效之中晚期非小細胞肺癌患者，治療組（中藥複方肺泰膠囊，n=30），對照組（不給予任何干預，n=30），治療前2組基線資料分布均勻（P>0.05）。治療組治療後臨床證候評估以及體力狀況改善率分別提高了36.6%（Z=-2.632，P=0.008）和26.7%（Z=-2.182，P=0.029），兩指標間存在顯著正相關（r=0.917，P<0.001），治療組生活質量得以改善，治療期間未見明顯藥物相關的不良反應。
  4. 蔡菊芬等[54]用中藥抗癌扶正方聯合“GP”或“NP”或“TP”化療方案治療中晚期非小細胞肺癌70例，與單純化療組40例進行對照。結果發現治療組和對照組臨床獲益率分別為82.8%和65%，有顯著差異（P<0.05），治療組比對照組生活質量明顯提高（P<0.05），治療組治療後白血球下降較對照組輕（P<0.01）。顯示中藥抗癌扶正方聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌，可以改善臨床症狀，提高生活品質，毒性低，可耐受。
  5. 文漢英等[11]將78例中晚期非小細胞肺癌患者進行隨機對照研究。治療組KPS明顯提高，有效率治療組（中藥加NP方案）為82.5%，對照組（NP方案）為52.63%，比較上具有顯著差異（P<0.05）。
  6. 多年來，許多學者致力於發展具有抗癌瘤、提高生活品質又能增效減毒的抗癌方法，在中藥結合化療的領域中獲得許多成效。孔穎澤等[10]對52例晚期非小細胞肺癌氣陰兩虛患者進行隨機對照研究。治療組（貞耆扶正膠囊加化療）治療後KPS明顯提高（P<0.01），提高穩定率治療組為81.3%，明顯高於對照組45.0%，統計學上有顯著差異（P<0.01）。
  7. 柴小姝等[32]觀察35例老年IIIB/IV期非小細胞肺癌患者給予消積飲、華蟾素及長春瑞濱連續治療4週期。從PS評分及臨床症狀的變化來看，生活質量較治療前有明顯的提高。
  8. 由於老年肺癌患者不能耐受大劑量化療藥物介入治療，因此近年來研究局部藥物介入治療成為另一種新興科目。石曉蘭等[19]用中藥提取物欖香烯及小劑量化療藥局部介入治療，並配合內服中藥治療老年非小細胞肺癌患者26例。發現治療組（中藥提取物合化療藥局部介入治療加內服中藥）治療前後的生活品質與對照組（化療藥局部介入治療）比較有顯著提升，提供中西醫結合治療另一種有效途徑。
  • 縮小癌瘤大小方面：
  1. 朱水波等[2]對101例肺癌患者根據不同的情形選擇相應的手術。其中肺癌切除率達99%。顯示老年肺癌患者經認真術前準備，及時手術治療，加強術後處理能提高手術成功率。
  2. 近年來以鉑類為基礎聯合新藥的第三代化療方案已成為晚期NSCLC的一線化療方案，療效有一定程度的提高，但遠期療效不理想，且在臨床運用過程有嚴重的毒性反應。中醫藥聯合化療治療NSCLC經過多年的探索，能夠明顯減輕化療毒副作用，並有較好的穩定病灶、改善生活品質的作用[38]。許尤琪等[39]觀察72例非小細胞肺癌患者隨機分為治療組42例，對照組30例，觀察2組近期療效。發現治療組有效率52.6%，穩定率80.9%，明顯優於對照組有效率43.3%，穩定率50.0%，2組穩定率比較P<0.05。
  3. 郭曉玉等[41]隨機將NSCLC患者分為2組：化療加中藥組40例，單純化療組40例。結果發現化療加中藥組有效率為58%，單純化療組為32.5%，兩組比較有顯著的差異，且中藥加化療組患者臨床症狀變化、卡氏評分、免疫功能明顯改變（P<0.05）。
  4. 蔡永[53]採用中藥湯劑三參合劑口服治療非小細胞肺癌86例為治療組，以潤肺、滋陰為治療原則組方，同時放療肺部病灶，2Gy/日，總劑量60~70Gy；對照組78例只作放療，劑量相同。結果發現治療組臨床獲益率91.9%，對照組臨床獲益率64.0%。顯示中藥三參合劑結合放療能明顯增效、減毒。
  • 降低毒副作用方面
  1. 老年肺癌的治療中，化療是重要的方法之一。由於老年人臟器儲備功能低下，常並存多種疾病，化療時易出現毒副作用且程度較重，因此對老年人是否化療，採用什麼化療方案存在很大的爭議[3]。阮廣欣等[4]認為老年非小細胞肺癌患者化療中最常用的方案是GP（吉西他濱＋順鉑或卡鉑或奧沙利鉑），NP（異長春花鹼＋順鉑或卡鉑或奧沙利鉑），據報導均有一定的療效，毒副作用較輕。
  2. 放療為治療老年肺癌的一項重要方法，然而放療的遲發性副作用在高齡病人中常常被忽略，有時會有致命的危險。近年來隨著立體定向、適形和調強的逐步發展，放療造成的急性副作用逐漸減少，有時是可逆的。湯華等[5]對83例60歲以上老年NSCLC患者進行隨機對照研究。治療組（常規加三維適形放療）3年生存率為36.6%，優於對照組（常規放療）14.3%（P<0.05）。治療組無III、IV級急性放射性食管炎，急性放射性肺炎和晚期放射性肺纖維化發生率分別為7.3%和39%。顯示常規加三維適形放療可提高老年NSCLC患者生存率，同時可降低急性及晚期放射反應。
  3. 醫藥合併放射治療，可降低非小細胞肺癌患者急性放射性食管炎及放射性肺炎的發生率。王彗杰等[12]將85例III期非小細胞肺癌患者進行對照研究，治療組48例（放療同時加中藥治療），對照組37例（放療）。急性放射性食管炎發生率，治療組11例，佔22.9%，對照組19例，佔51.4%，有顯著差異（P<0.01），放射性肺炎發生率，治療組5例，佔10.4%，對照組13例，佔35.1%，有顯著差異（P<0.01）。顯示中醫藥合併化療，可增加對化療的耐受性，防治骨髓抑制，降低消化道症狀。
  4. 王兆會等[13]將48例非小細胞肺癌進行隨機對照研究。外周血常規檢查異常率（白細胞減少、血小板減少）、消化道症狀發生率，治療組（化療加扶正防毒湯）分別為38.5%、15.4%、34.6%；對照組（化療）分別為63.6%、40.9%、63.6%，比較上具有顯著差異（P<0.01、P<0.05、P<0.05）。
  5. 劉展華等[51]將30例中晚期肺癌患者隨機分為2組，治療組（化療+複方阿膠漿）和對照組（單純化療），觀察2組患者治療後臨床症狀的改善、卡氏評分分級、瘤體變化情形、骨髓毒性分級情況以及治療後白細胞恢復正常所需的時間。結果發現臨床症狀緩解情況、卡式評分分級方面有顯著差異（P<0.05），治療組未出現III、IV期骨髓抑制，I、II期骨髓抑制也少於對照組（P<0.01），白細胞恢復正常所需時間也短於對照組（P<0.01）。顯示複方阿膠漿可以改善患者臨床症狀，提高生活質量，防止化療導致的骨髓抑制，縮短骨髓恢復時間，有利於化療按時完成。
  6. 孟崟等[28]應用健脾益腎解毒化瘀中藥聯合NP方案（長春瑞濱加順鉑）治療晚期非小細胞肺癌。發現治療組白血球下降為32%，血紅蛋白下降為17.8%，血小板下降為14.2%；對照組分別為88.4%，46.1%，30.7%，兩者比較差異有統計學意義。說明中藥具有保護骨髓作用。
  7. 骨髓抑制是化療中最常見的毒副反應，臨床上常見因血小板減少而被迫中斷或延誤化療。李海等[26]對30例非小細胞肺癌患者化療期間口服健脾益氣養血中藥。發現能提高化療後外周血小板數量。
  • 中醫治療非小細胞肺癌抗癌機轉的研究現況
  1. 腫瘤組織對細胞外基質（extracellular matrix, ECM）和基底膜（basal membrane, BM）的降解是腫瘤細胞能否形成轉移的關鍵步驟。目前研究認為基質金屬蛋白脢（matrix metalloproteinases, MMPs）系統是參與此過程的最重要的脢系統[43]。而MMP-2（明膠脢A，分子量72kU）可選擇性降解基底膜的主要成份IV膠原，在腫瘤細胞突破基底膜屏障而發生浸潤和轉移的過程中扮演重要角色，它的活性受到TIMP-2的調控。舒琦瑾等[44]隨機將40例非小細胞肺癌患者分成對照組（鴉膽子乳液注射液+TP方案）及治療組（單純TP方案）各20例。結果發現治療組下調MMP-2及上調TIMP-2作用較對照組顯著，P<0.05。顯示鴉膽子乳劑注射液具有MMP抑制物樣作用。
  2. 近年來研究表明，血管生成與非小細胞肺癌的侵襲與轉移有密切關係，抑制腫瘤血管生成為治療非小細胞肺癌的一種新的途徑，許多實驗證明中醫藥可抑制癌瘤生長與轉移，而抑制腫瘤血管生成為可能途徑之一。田菲等[15]對126例非小細胞肺癌患者進行隨機分組研究，觀察中藥肺一丸對血管內皮生成因子（VEGF）、腫瘤特異性生長因子（TSGF）分泌的影響及抑制中晚期非小細胞肺癌侵襲轉移的臨床療效。實驗顯示服用肺一丸配合化療的患者，其CR+PR+NP可達79.17%，並能減低化療副作用，改善臨床症狀，提高生活品質，其血清VEGF、TSGF水平顯著下降，癌瘤轉移減少發生。顯示肺一丸治療非小細胞肺癌的各種作用，其中抑制轉移的部份可能是透過抑制血清中VEGF、TSGF而產生的。
  3. TGFβ1刺激腫瘤血管生成的作用是通過旁分泌途徑誘導VEGF的表達間接的誘導腫瘤血管的生成[16,17]。田靜等[18]在58名中晚期非小細胞肺癌前瞻性隨機對照的研究中。發現益氣養陰中藥可抑制中晚期非小細胞肺癌血清TGFβ1表達水平的增高，並抑制血清VEGF之表達。
  4. 張微微等[34]將42例患者隨機分為對照組（化療）和綜合組（扶正抑癌方+化療），21天為1週期，兩組均連續治療2週期。發現血清TSGF水平在第2週期末綜合組下降幅度顯著大於對照組（P<0.05）。
  5. 在正常機體內，sIL-2R含量極微，而肺癌患者sIL-2R含量顯著增高，在癌細胞刺激下，機體T淋巴細胞活化，分泌大量的sIL-2R入血，導致IL-2的活性受到抑制，機體免疫功能低下[24]。李炯等[25]發現在圍手術期非小細胞肺癌患者給予中藥益氣養陰方。治療組在治療結束後，IL-2有大幅度的提高，sIL-2R也有較大幅度地降低，治療前後有顯著差異（P<0.05），對照組與治療組治療後IL-2、sIL-2R亦具有顯著性差異（P<0.05）。因此認為非小細胞肺癌患者圍手術應用益氣養陰方可減輕肺癌患者術後的免疫功能受損程度，明顯促進肺癌患者免疫功能的恢復。
  6. 名老中醫朱良春認為晚期肺癌多屬痰、瘀、毒互結，肺、脾、腎功能虧虛，采用自製化痰袪瘀、解毒消癰、健脾補腎之攻補兼施法的經驗方慈仁膠囊進行治療。徐凱等[30]觀察60++例符合標準的IIIB、IV期非小細胞肺癌患者隨機分為治療組和對照組，分別服慈仁膠囊和接受NP方案（諾維本（NVB）+順鉑（DDP））化療4週期。發現治療後治療組CD3+、CD4+和NK細胞升高，對照組CD3+和CD4+降低。顯示慈仁膠囊具有提高機體免疫力的作用。
  7. 張銘等[35]將30例確診為IIIa、IIIb、IV期非小細胞肺癌患者，中醫辨證為精氣虧虛型，中藥肺岩寧方治療2個月，觀察患者血清CD4+CD25+、CD3、CD4、CD8、NK以及中醫證候的變化。結果發現肺岩寧方可以提高晚期非小細胞肺癌患者CD3、CD4及NK細胞水平，同時顯著降低CD4+CD25+調節性T細胞水平，對中醫證候改善的總有效率為87%，同時觀察到治療前後中醫證候積分與CD4+CD25+調節性T細胞水平具有正相關性。顯示肺岩寧方可以明顯改善患者細胞免疫功能。
  8. 梁啟廉等[37]將88例中晚期非小細胞肺癌患者隨機分兩組，治療組（45例）採用複方丹參滴丸加GP方案治療，對照組（43例）採用單純GP方案化療，觀察兩組T淋巴細胞亞群的變化。結果發現治療組T細胞亞群中的CD4/CD8比值明顯提高（P<0.05）。顯示複方丹參滴丸具有保護細胞免疫的作用。
  9. 腫瘤細胞能夠逃避宿主免疫系統的攻擊而在機體內進行性生長。免疫逃逸是決定腫瘤生長、進展和轉移的主要生物機制[45-47]。抑制腫瘤逃逸相關因子，干預細胞逃逸，可能為中醫藥治療腫瘤的有效作用靶點之一。黃雲勝等[48]將60例中晚期非小細胞肺癌氣陰兩虛型患者隨機分成治療組（中藥+NP方案，n=30）和對照組（NP方案，n=30）。經治療後發現與對照組相比，治療組外周血CD4+CD25+Tr、VEGF、sCD44v6、TGFβ1、IL-10、sIL-2R水平降低，CD8+CD28+Tc水平升高，顯示中藥治療可干預肺癌免疫逃逸，恢復機體的免疫監視作用。
  10. 劉穎莉[52]將42例晚期非小細胞肺癌患者給予3個月的中醫藥綜合治療（康萊特注射液+口服中藥）後，測定T細胞亞群。發現CD3+、CD4+有顯著升高，CD8+有顯著降低，CD4/CD8顯著升高。顯示中醫藥綜合治療能提高機體的免疫功能。
  11. 范小紅等[21,22]發現，肺癌組織中樹突細胞（Dendritic cell；DC）分布密度與NSCLC臨床期次呈明顯負相關，並進一步證實NSCLC外周血中DC分化嚴重缺陷。何欣等[23]發現中藥配合化療治療非小細胞肺癌能減少轉移，提高生存質量，其療效機制可能與提高樹突狀細胞數量有關。
  12. 非小細胞肺癌患者清晨（寅卯時）氣血行至肺經時症狀加重，說明氣血行至肺經的時辰（寅卯時）是肺癌患者治療最敏感的時辰。張霆等[36]觀察不同時間使用參麥注射液對非小細胞肺癌患者化療的影響。結果發現寅時組腫瘤客觀療效、卡氏評分（KPS）、EORTC OLO-C43量表、FACT-L量表、中醫症狀均優於對照組（P<0.05）。顯示寅時使用參麥注射液治療非小細胞肺癌能改善患者生活質量、提高免疫功能以及提高腫瘤治療的有效率。
  13. 向理宏等[20]認為晚期非小細胞肺癌患者普遍存在氣虛血瘀證及氣陰兩虛證，免疫功能低下及血液高凝是發生該中醫證型的病理基礎。在此基礎上研擬具有扶正固本、軟堅散結功效之益氣活血湯。方中含有補陰藥物沙參、麥冬、百合能提高機體免疫功能；三稜、莪朮、山慈菇、白花蛇舌草具有抑制癌細胞生長的作用；生熟地、黃耆、天冬、麥冬、黨參具有(1)促進機體網狀內皮系統的吞噬功能；(2)活化T細胞和B細胞；(3)增高細胞內cAMP含量，抑制腫瘤細胞增殖速度，促進癌細胞逆轉作用。實驗證明該方對於提高腫瘤緩解率，改善生活品質，提高生存期是安全有效的。
  • 參考資料

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