與創傷/休克相關多器官衰竭的發炎機轉基礎

選讀者:天地精進中醫診所院長 陸先衍

與創傷/休克相關多器官衰竭的發炎機轉基礎

簡介

嚴重的外傷、失血及燙傷會啟動一連串的機制而導致敗血性併發症,包括多器官衰竭。多器官衰竭是在這種情形發生後主要的致死原因。證據顯示多器官衰竭是嚴重自我毀滅性發炎反應下的結果。雖然在敗血症中產生發炎的過程有很好的解釋,但是如何導致多器官衰竭的過程卻不是很清楚。

創傷後多器官功能失常大致可分為幾個過程:器官缺氧、發炎、器官功能失常,而最後導致器官衰竭。在多種廣泛的壓力反應下,從體液性及細胞性系統中釋放許多發炎媒介物質,造成多器官衰竭。

在臨床和實驗時,外傷和出血狀況下,發現發炎及免疫系統有需多的改變,特別是活化多種體液系統及細胞系統。一連串的活化過程包括合成、表現及釋放多種物質(toxic oxygen species、proteolytic enzyme、adherence molecules、cytokines),造成身體普遍的發炎反應及組織損傷。

證據顯示,局部及全身性的發炎反應可能有一些相同的病理路徑,而導致組織損傷及器官功能失常。這篇文章主要在更新一些觀念,使我們對創傷/休克相關的多器官衰竭,其發炎細胞及其網狀型的交互作用有最新的了解。

補體活化及在急性組織損傷的角色

在外傷/休克的早期便啟動補體的活化,包括釋放過敏毒素(C3a, C5a)及Terminal complement complex (TCC) C5-C9。在外傷或血液流失期間,補體系統會經由替代路徑而活化。在低容積性外傷性休克中,補體系統會被活化。當受傷的程度愈嚴重或是受傷的組織愈多時,補體活化的程度也愈大。平均來說,受中等程度傷害的病人,其補體的量會在4到6天回復正常。

然而,如果補體活化是廣泛及持續的,例如受到嚴重的受傷或持續出血的狀況下,則會產生一些嚴重的後果,包括無法控制的發炎狀態及蔓延性的器官衰竭。補體系統的活化造成多種的病理生理變化而導致普遍系統性的發炎作用。最重要的物質有過敏毒素C3a、C4a、C5a,它們能引起血管通透性的增加,平滑肌收縮,使高血壓惡化,釋放組織胺及花生油酸類的物質,使顆粒球黏著並聚集到血管內皮細胞。另外,C3a及C5a能誘導TNF及IL-1等cytokines的釋放。這些反應造成一系列更多的細胞損傷及器官衰竭。

嗜中性球活化及自由基相關性細胞損傷

一旦發炎反應產生時,嗜中性細胞是首先聚集到受傷及受感染的部位的防衛細胞。雖然嗜中性球對宿主的防衛相當重要,但是也與發炎的病理狀態有關。

在活化過程中,嗜中性球產生及釋放許多的活性物質,例如:蛋白脢(elastase, cathepsin G)、reactive oxygen species(oxygen radicals, lipid-peroxidation products)及vasoactive substances(leukotrienes, eicosanoids, platelet-activating factor)。

在出血性休克中,嗜中性多形核白血球(PMN)在血液中的循環中增加,且造成不可逆的休克反應。在出血的過程中,隨著循環中活化的PMNs數目增加,死亡率也增加。在起初損傷到引起之後系統性的發炎反應的過程裡,PMNs扮演樞紐的角色。PMNs放出elastase,造成休克誘導之mucosal lesions。隨著病人血液中elastase濃度的增加,外傷所造成的嚴重程度也增加。有研究顯示,在ARDS及/或MODS患者中,elastase參與局部/系統組織破壞,而導致組織嚴重損傷。

氧自由基在生物體中有許多不同的來源,但是在臨床的疾病上主要來源是由PMNs及xanthine oxidase所產生的。最近發現在缺血下,nitric oxide synthase是產生過氧化物的主要來源之一。

氧自由基,包括superoxide anion、hydrogen peroxide和hydroxyl ions,是一種有效的發炎物質,能誘導脂質過氧化,使某些酵素去活化(如:α-antiproteinase),消耗抗氧化劑(如:glutathione,tocopherol)。

在大白鼠實驗中,經過1小時的出血性休克,allopurinol這種抗氧化劑能發揮它的保護作用。在大白鼠的小腸缺血/再灌流模型中,加入superoxide dismutase(SOD)及catalase,不僅抑制superoxide anions及hydrogen peroxide的產生,也抑制肺臟及肝臟的損傷。

內皮細胞-白血球交互作用和黏著分子

在發炎反應上,內皮組織是一個相當活躍的參與者,包括調節血流,血管內凝固作用及黏著作用。在發炎過程中,內皮細胞與白血球產生凝固作用時,可造成組織的損傷。

內皮細胞-白血球交互作用所導致的器官損傷的普通路徑可能是由種種的起始因子(如:細菌、內毒素、cytokines、PAF/thrombin、TCC、過氧化物及其他的氧自由基)所導致的。

在外傷/休克發生時,微血管內皮細胞及嗜中性球表面表現出黏著分子,產生內皮細胞-白血球交互作用,而造成發炎狀態。這些內皮細胞黏著分子包括selectins、ICAM-1、VCAM-1。而PMNs表面的黏著分子有CD11/CD18和L-selectin。

當內皮細胞表面上的ICAM-1分子表現時,同時也產生發炎的異常反應,此也牽涉到PMNs,而ICAM-1在細胞表面愈多時,愈能促進PMNs造成的細胞毒性,此顯示PMNs藉由此種途徑造成內皮細胞或其他細胞的損傷。

在外傷性/敗血性休克病人中,其體內的cytokines及/或endotoxin能誘導內皮細胞表現表面黏著分子及PAF,而進一步造成器官衰竭。這種內皮細胞的改變能使噬中性球移行並黏著上內皮細胞。

在出血性休克的實驗裡也發現,在肝靜脈竇有大量此種內皮細胞-白血球交互作用。在出血性休克和缺血/再灌流的動物模型裡,以專一性的單株抗體將CD11/CD18與ICAM-1間的交互作用破壞,將降低器官損傷及避免器官衰竭。這些研究顯示,當損傷發生後,內皮細胞-白血球交互作用便被啟動,導致全身性的發炎反應,而造成多器官衰竭。

Cytokines在媒介全身性發炎反應的潛在角色

TNF-α、IL-1、IL-6在敗血病及多器官衰竭的病理過程中扮演一定的角色。在敗血病發生時阻斷cytokines能避免器官的損傷及死亡。

然而,在外傷/出血所造成的休克中,cytokines的角色並不清楚,不過有愈來愈多的證據顯示,外傷/休克所產生的發炎反應會造成某些cytokines的過度產生,尤其是TNF-α、IL-1、IL-6。在外傷及出血性休克中,TNF-α與IL-1的反應情形較不一致,而IL-6的反應確實呈現上升的趨勢。

其他研究顯示,出血性休克時,血中TNF明顯增加,並且促進IL-1從巨噬球釋放出來。TNF-α、IL-1、IL-6在循環中的濃度愈高,則病人的死亡率愈高,而產生ARDS及MODS的危險性也增高。

最近的實驗中發現阻斷TNF-α可防止因血液流失所造成的肺部損傷及減弱MODS。將IL-1受器阻斷後也可以阻止出血後發生的有害反應而提高存活率。總而言之,當嚴重的出血後,cytokines的過度製造及巨噬細胞/單核球過度活化將導致嚴重的宿主反應甚而產生多器官衰竭。

細菌/內毒素轉移及與多器官衰竭之關係

腸胃道系統不僅負責吸收營養,同時在代謝及免疫上也扮演重要的角色,在對抗腸內菌叢及其產生的毒素上是重要的屏障。儘管細菌/內毒素轉移在角色上有許多爭論,許多研究顯示腸胃道在許多病理狀態下,對推動敗血症及多器官衰竭有其作用。

出血性休克時,由於腸胃道的血流降低,降低氧氣的運送,而造成腸胃道的屏障功能下降。當這種屏障功能衰竭時,常為到的細菌/內毒素便轉移至腸繫膜淋巴結上,持續的壓力之下又轉移到遠處器官及全身性的循環中,而造成多器官衰竭。

出血性休克中,低血壓造成腸道黏膜損傷,使得細菌轉移作用增加,並增加死亡率。在出血性/外傷性休克中發現腸系膜淋巴結中的細菌數目增加,而肝臟中及脾臟中的細菌數目也隨之增加。

內毒素能損壞宿主的防禦系統,增加腸道黏膜的通透性,增進細菌轉位的過程,擾亂腸道屏障的功能。動物實驗發現,當休克30分鐘後,有33%的動物發現內毒素血症;當休克2小時後,有88%動物發現內毒素血症。出血性休克發生後,血中內毒素濃度增加可能是經由門靜脈輸送到肝臟後,再輸送到全身。而發生多器官衰竭時,其循環中的內毒素濃度較沒有發生多器官衰竭時要高出很多。

在一個出血性休克動物模型中,實驗動物以rBPI21(recombinant bactericidal/permeability increasing protein;一個很好的殺菌劑和內毒素中和劑)處理,能降低重要器官的傷害,並降低大白鼠在48小時內的死亡率。

在大白鼠出血實驗中,看到血中TNF量增加及腹膜巨噬細胞IL-1活性增加,但是在造成休克之前若給予polymyxin B能明顯的防止這種情形發生。

新的證據顯示,出血後的休克及發炎刺激導致Peyer’s patchs proinflammatory gene 表現,而產生發炎性cytokines,包括TNF及IL-6。

有研究顯示出血性休克發生時,TNF增加是經由endotoxin/CD14交互作用而造成的。也許在休克的初期階段,腸胃道相關的巨噬細胞是cytokines產生的主要來源,到了後期細菌/內毒素進入肝臟,則cytokines主要來自Kupffer cells。

臨床病人外傷導致出血,血漿中內毒素也增高,這種現象與ARDS及腎衰竭常有相關性。在外傷、出血、燙傷之後,小腸通透性也隨之增高。

但也有研究顯示,並非所有嚴重出血性休克及外傷性損傷都會造成血漿中內毒素的增加,也不是所有的病人會有細菌轉移到腸繫膜淋巴結中的現象。事實上,並不清楚維持腸胃道屏障功能,並限制轉移作用,能否防止所有的全身性發炎反應及多器官衰竭。因此僅有在臨床上以新的治療性療法(如投與rBPI21)才能得到更多資訊,以了解腸胃道在多器官衰竭的角色。目前此研究已經在phase II trial得到正結果,並將進入phase III trial。

結論

在外傷/出血後病人進行復甦及外科處理時,多器官衰竭是主要的致死原因。外傷後敗血症及多器官衰竭是嚴重發炎反應的結果。損傷後能活化多種體液(如:補體系統,凝血系統)及細胞(如:噬中性球、內皮細胞、巨噬細胞/單核球)系統。在一連串活化、合成、表現的過程中,釋放了許許多多的發炎物質,如:toxic oxygen species、proteolytic enzymes、adherence molecules,cytokines等。這些複雜的物質及細胞透過複雜的網狀交互作用下,而導致全身持續性的發炎及多器官衰竭。

而細菌也像身體其他物質一樣,也參與了全身性或局部性的發炎反應。然而,細菌/內毒素轉移在這整個作用中的角色仍然受到爭議。事實上,在嚴重受傷及失血下所造成的多器官衰竭,並未有一適當的解釋機制來說明整個狀況。宿主發炎反應機制失調應該扮演相當重要的角色,而整個機制的分子基礎尚待進一步的探討。

參考資料

Y.-M. Yao, H. Redl. Bahrami and G. Schlag: The inflammatory basis of trauma/shock-associated multiple organ failure. Inflammation Research 1998; 47: 201-210.